核酸类药物的发展概况及临床应用-核酸类药物发酵技术

预备知识核酸类药物的概述

核酸类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、核苷或者碱基，是类药物的统称。

除了天然存在的核酸、核苷酸、核苷、碱基以外，它们的类似物、衍生物或这些类似物、衍生物的案合物制成的药物也属于核酸类药物。

、发展概况

核酸的研究至今已有100多年的历史，但是核酸类物质发酵生产的研究则始于20世纪60年代初。呈味核苷酸如5-酸和5-鸟苷酸为特鲜味精、特鲜酱油的原料，在园际市场上有广泛的销路；在农业上，用核酸类物质进行没种、葩根、喷雾等，可以提高农作物产量；另外，、腺苷酸、ATP、辅酶I、以及其他核酸衍生物，在治疗心血管疾病、肿瘤等方面有特殊疗效，已成为重要的临床治疗药物，2005年版《药典》收载的核酸与核苷类原料药17种（表5-8），制剂40种，在疾病的治疗中发挥着重要作用。

表582005年版《药典》收载的核酸与核苷类原料药品种|生产方法主要用途

|提政法、光合磷酸化法、氧化磷酸化法和发酵达改善细胞代谢改善细胞代谢

抗病毒

盐酸阿鞭脑苷化学合成法、酶促合成法抗肿瓣

随着分子生物学和遗传工程的发展，基因治疗应运而生，并得到广泛的肯定，其中包括反义核酸技术，简称反义技术，利用这技术研制的药物称为反义药物。根据核酸杂交原理，反义药物能与特定基因的杂交，在基因水平上干扰致病蛋白的产生过程及干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。蛋白质在人体代谢中扮演着非常重要的角色，几乎所有的人类疾病都是由蛋白质的异常引起的，无论是宿主疾病（病毒等）还是感染疾病（肝炎等）。

传统药物主要是直接作用于致病蛋白质本身，而反义药物则作用于产生蛋白质的基因，因此可广泛应用于多种疾病的治疗。

反义核酸作为药物与常规药物相比，有两个显著优点：是有关疾病的靶基因序列是已知的，因此设计特异性的反义核酸比较容易；二是反义察核苷酸与靶基因能通过碱基配对原理发生特异和有效的结合从而调节基因的表达。其缺点是天然的寡核苷酸难以进入细胞内，而旦进人又易被细胞内的核酸酶水解，很难直接用于治疗。福米韦生（fomivirsen）是批准上市的个反义药物，1998年已被美FDA批准上市，用于二线治疗AIDS所致的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。

二、临床应用

核酸是生命的物质基础，它不仅携带各种生物所*的遗传信息，而且影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢。核酸类药物正是通过恢复正常代谢或干扰某些异常代谢而发挥作用的。核酸类药物的临床应用主要表现为以下几个方面。

1.修复作用

具有天然结构的核酸类物质，如、酸、腺苷酸、三磷酸腺苷酸、辅酶I、等，有助于改善机体的物质代谢和能量平衡，修复受损伤的组织，使之恢复正常功能。这类药物已广泛用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉等代谢障碍的治疗。

2.抗病毒作用

天然核酸的类似物或衍生物有干扰病毒代谢的功能，因而在治疗病毒引起的疾病如疱疹、艾滋病等方面有特殊的疗效。1987年3月美FDA批准使用的抗艾滋病药物AZT（）是种被批准用于临床治疗艾滋病的药物，它是胸苷的衍生物；可抗10多种RNA和DNA病毒，它是、鸟苷的结构改造物；阿糖腺苷抗DNA病毒，对脑膜炎、乙肝疗效显著，是由腺苷酸合成的。

3.抗肿瘤作用

天然核苷和核酸的类似物可以通过作用于DNA合成所必需的票呤、密啶核苷途径，抑剂肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，从而导致肿瘤细胞死亡。如阿糖胞苷临床用于急性白血病，缓解率从原来的20%提高到80%，特别对急性粒细胞白血病的疗效较显著；氟尿苷用于肝癌及头颈部癌的治疗；对胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌，毒性较低。

另外，S腺苷及其盐类用于治疗帕金森症、失眠并具有消炎镇痛的作用，用于抗猪风等，